دانشمندان در حال بررسی این موضوع هستند که چگونه یک گیرندۀ پیام‌رسان لیپیدی مرتبط با فشار خون، مقاومت به انسولین و افزایش وزن، می‌تواند مسیر جدیدی را برای درمان سندرم متابولیک باز کند؛ با این حال، درمان‌های انسانی هنوز نیازمند آزمایش‌های بالینی هستند.

13 ژوئیه ۲۰۲۶- در یک مقاله مروری اخیر که در مجله  Cardiology in Reviewمنتشر شده است، نویسندگان از گیرندۀ جفت‌شونده با پروتئین  Gشماره ۷۵ (GPR75) به عنوان یک هدف درمانی بالقوه برای "سندرم متابولیک و چاقی" یاد کردند.

سندرم متابولیک (MetS) مجموعه‌ای از بیماری ها از جمله چاقی، فشار خون بالا، مقاومت به انسولین و کلسترول بالا را در بر می‌گیرد. این سندرم همچنین خطر ابتلا به دیابت، بیماری‌های قلبی-عروقی (CVD) و سکته مغزی را افزایش می‌دهد. اگرچه چندین روش درمانی در دسترس است، اما تلاش‌ها برای شناسایی اهداف دارویی مؤثرتر و اختصاصی‌تر همچنان مورد نیاز است. در این راستا،  GPR75که یک گیرنده انتخابی برای ۲۰-هیدروکسی‌آیکوزاتتترانوئیک اسید (20-HETE) است، هدف امیدوارکننده‌ای به نظر می‌رسد.

لیپید 20-HETE، یک لیپید زیست‌فعال است که نقش مهمی در بروز چاقی و فشار خون بالا ایفا می‌کند. اتصال GPR75 به 20- HETEباعث تحریک یک آبشار پیام‌رسانی می‌شود که مسئول عملکردهای فیزیولوژیک مختلف است. در مدل‌های آزمایشگاهی نشان داده شده است که اتصال آن‌ها باعث پیشرفت اختلال عملکرد عروقی، ریمدلینگ عروق و فشار خون بالا می‌شود و همچنین در چاقی، استرس اکسیداتیو و التهاب نقش دارد.

این مقاله مروری به بررسی پیام‌رسانی  GPR75/20-HETEپرداخته و چشم‌اندازهایی را برای هدف قرار دادن GPR75 جهت درمان سندرم متابولیک و چاقی، ارائه داده است.

تعامل  GPR75با 20-HETE

آنزیم‌های خانواده سیتوکروم  P450شماره ۴ (CYP4) سنتز 20- HETEاز اسید آراشیدونیک را کاتالیز می‌کنند. در سیستم عروقی، تولید 20-HETE عمدتاً در سلول‌های ماهیچه‌ای صاف عروقی (VSMCs) رخ می‌دهد که در شرایط غیرهیپوکسیک محدود است، اما در شرایط ایسکمیک یا هیپوکسیک افزایش می‌یابد.

در سلول‌های اندوتلیال (ECs)، اتصال  GPR75/20-HETEباعث جدایی پروتئین پیوندشونده به  GTPشماره ۱۱ شده و امکان اتصال  GPR75به پروتئین GIT1[1] را فراهم می‌کند.

متعاقباً، پروتئین پیش‌سرطان‌زای SRC(یک تیروزین کیناز غیرگیرنده‌ای یا cSRC) از  GIT1جدا شده و گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) را فعال می‌کند. این امر باعث تحریک یک آبشار از اثرات پایین‌دستی می‌شود که منجر به افزایش بیان آنزیم تبدیل آنژیوتانسین (ACE)، اختلال عملکرد اندوتلیال و افزایش تولید سایتوکاین می‌گردد.

همچنین اتصال GPR75/20-HETE، انقباض‌پذیری سلول‌های ماهیچه‌ای صاف عروقی را افزایش داده و حساسیت به محرک‌های انقباضی را تقویت می‌کند. به زبان ساده، این مسیر پیام‌رسانی لیپیدی مازاد را به اختلال عملکرد عروق، مقاومت به انسولین و افزایش وزن مرتبط می‌کند.

در مدل‌های حیوانیِ فشار خون وابسته به 20-HETE، گزارش شده است که خاموش کردن ژن  GPR75از افزایش فشار خون و بازسازی و آسیب عروقی مرتبط با آن جلوگیری می‌کند. این امر نشان می‌دهد که بیان  GPR75برای اثرات پروهایپرتنسیو HETE- 20 در این مدل‌ها ضروری است. علاوه بر این، 20- HETEمی‌تواند در شرایط آزمایشگاهی (In vitro) باعث القای چربی‌سازی شود و گزارش شده است که سطح آن در افراد دیابتی و چاق بالا است.

با اتصال GPR75/20-HETE، آبشار اینوزیتول تری‌فسفات/دی‌آسیل‌گلیسرول فعال شده که منجر به افزایش سطح کلسیم داخل سلولی و فعال شدن پروتئین کیناز سی  (PKC)می‌شود. متعاقباً، گیرنده انسولین (IR) دفسفوریله شده و در نتیجه غیرفعال می‌گردد که منجر به مقاومت به انسولین می‌شود. علاوه بر این، افزایش سطح 20- HETEمنجر به فسفوریلاسیون IRS-1 شده که انتقال پیام گیرنده انسولین را مهار کرده و در نتیجه مقاومت به انسولین محیطی را تشدید می‌کند.

استرس اکسیداتیو

استرس اکسیداتیو، نقشی حیاتی در بروز آسیب به سلول‌های اندوتلیال و بروز مقاومت به انسولین ایفا می‌کند. افزایش چربی احشایی و شاخص توده بدنی (BMI) می‌تواند چربی‌سازی را افزایش داده و سطح آدیپونکتین را کاهش دهد. این امر منجر به التهاب آدیپوسیت‌ها و تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) می‌شود.  ROSباعث اکسید شدن و تخریب لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) به شکل "HDL اکسید شده" می‌گردد.

افزایش سطح  HDLاکسید شده، منجر به آزادسازی سایتوکاین‌هایی مانند فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-α) و اینترلوکین-۱ می شود که در وضعیت پیش‌التهابیِ چاقی نقش دارند. علاوه بر این، افزایش سطوح  HDLاکسید شده می‌تواند سطح 20- HETEرا افزایش داده و آبشاری را تحریک کند که منجر به افزایش آنژیوتانسین II و ROS می‌شود. متعاقباً، ROS باعث افزایش التهاب و تعداد آدیپوسیت‌های بزرگ و ناکارآمد می‌شود که در نهایت به یک چرخه از چاقی مزمن، اختلال عملکرد اندوتلیال و بیماری‌های قلبی-عروقی منجر می‌گردد. این مقاله همچنین از "هِم اکسیداز-۱" به عنوان یک مسیر دفاع آنتی‌اکسیدانی یاد می‌کند که ممکن است با اختلال عملکرد اندوتلیال و آسیب‌های متابولیک ناشی از ROS، مقابله کند.

گیرندۀ GPR75: یک هدف درمانی بالقوه

توالی‌یابی کل اگزوم بیش از ۶۴۰ هزار نفر، ۱۶ ژن مرتبط با  BMIرا شناسایی کرد. از این میان، واریانت‌های «از دست دادن عملکرد یا LOF» در ژن GPR75، قوی‌ترین ارتباط را با کاهش  BMIنشان دادند. واریانت‌های پیش‌بینی‌شده  LOFیا واریانت‌های کوتاه شده در ژن GPR75 در هر ۱۰ هزار نفر در چهار فرد شناسایی شد؛ این افراد وزن و  BMIپایین‌تر و خطر ابتلا به چاقی کمتری داشتند.

در مدل موشی با رژیم غذایی پرچرب (HFD)، حذف ژن  GPR75منجر به کاهش قابل توجه افزایش وزن شد. همچنین حذف این ژن با بهبود حساسیت به انسولین و کنترل گلوکوز همراه بود که نشان می‌دهد  GPR75یک هدف بالقوه برای درمان سندرم متابولیک و چاقی است. تحلیل‌های بعدی نشان داد که این اثرات محافظتی ناشی از افزایش فعالیت متابولیک است و نه کاهش اشتها.

علاوه بر این، موش‌های فاقد  GPR75نه افزایش حجم چربی داشتند و نه کاهش حجم عضلانی؛ این امر نشان می‌دهد که مسدودکننده‌های GPR75 ممکن است چاقی را از طریق مکانیسم‌های متفاوتی نسبت به درمان‌های فعلی پیشگیری کنند یا کاهش دهند. به طور کلی، نویسندگان استدلال کردند که  GPR75می‌تواند هدفی مناسب برای کاهش وزن، استرس اکسیداتیو و فشار خون بالا و همچنین افزایش حساسیت به انسولین باشد، بدون اینکه باعث از دست رفتن توده عضلانی شود.

جمع‌بندی

تأثیر گسترده سندرم متابولیک بر سلامت بیماران، خطر بروز عوارض را افزایش داده و بار سیستم‌های سلامت را سنگین می‌کند. با توجه به اینکه 20- HETEباعث ارتقای چاقی و فشار خون می‌شود، شناسایی گیرنده آن یعنی GPR75، فرصت‌هایی را برای هدف‌گیری‌های درمانی آینده فراهم کرده است.

نویسندگان پیشنهاد کردند که استراتژی‌های هدفمند با استفاده از GPR75 می‌توانند مزایای متابولیک پایدار و بدون از دست دادن توده عضلانی (که در برخی درمان‌های کاهش وزن فعلی دیده می‌شود) ایجاد کنند، اما این مزایا هنوز باید در سطح بالینی مورد آزمایش قرار گرفته و تایید شوند.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20260625/Gene-linked-to-lower-BMI-points-researchers-toward-a-new-obesity-target.aspx